复方雌孕片(Ⅲ)

编辑:年糕网互动百科 时间:2020-01-21 19:46:07
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复方雌孕片(Ⅲ),适应症为本品适用于有子宫妇女进行下列治疗:1.治疗与绝经相关的中重度血管舒缩症状。2.治疗与绝经相关的中重度外阴和阴道萎缩。当仅为治疗外阴和阴道萎缩症状时,应当考虑局部阴道用药产品。3.预防绝经后骨质疏松症。当仅为预防绝经后骨质疏松症时,应仅在有明显骨质疏松危险的妇女和被认为不适合非雌激素治疗的妇女才考虑使用。降低绝经后骨质疏松症风险的主要方法是负重锻炼、摄入足够的钙和维生素D,在有指征时用药物疗法。绝经后妇女平均每天需要1500mg 元素钙。因此,如果没有禁忌症,对饮食中摄入钙量不足的妇女,补充钙剂可能有益。可能也需要每天补充维生素D 400-800IU,以确保绝经后妇女足够的日摄入量。激素替代治疗不应或继续用于预防心血管疾病或痴呆。必须经常认真权衡激素替代治疗的利弊,包括考虑继续治疗时可能出现的风险(见[注意事项] - 警告)。雌激素单独使用或与孕激素联合使用,需在权衡妇女个体治疗目标和风险的情况下,使用最低有效剂量和最短疗程。
药品名称
复方雌孕片(Ⅲ)
药品类型
处方药

复方雌孕片(Ⅲ)成份

本品为复方制剂,其主要成份为:结合雌激素和醋酸甲羟孕酮。

复方雌孕片(Ⅲ)性状

本品为乳白色椭圆形糖衣片。

复方雌孕片(Ⅲ)适应症

本品适用于有子宫妇女进行下列治疗:
1.治疗与绝经相关的中重度血管舒缩症状。
2.治疗与绝经相关的中重度外阴和阴道萎缩。当仅为治疗外阴和阴道萎缩症状时,应当考虑局部阴道用药产品。
3.预防绝经后骨质疏松症。当仅为预防绝经后骨质疏松症时,应仅在有明显骨质疏松危险的妇女和被认为不适合非雌激素治疗的妇女才考虑使用。

降低绝经后骨质疏松症风险的主要方法是负重锻炼、摄入足够的钙和维生素D,在有指征时用药物疗法。绝经后妇女平均每天需要1500mg 元素钙。因此,如果没有禁忌症,对饮食中摄入钙量不足的妇女,补充钙剂可能有益。可能也需要每天补充维生素D 400-800IU,以确保绝经后妇女足够的日摄入量。

激素替代治疗不应或继续用于预防心血管疾病或痴呆。
必须经常认真权衡激素替代治疗的利弊,包括考虑继续治疗时可能出现的风险(见[注意事项] - 警告)。雌激素单独使用或与孕激素联合使用,需在权衡妇女个体治疗目标和风险的情况下,使用最低有效剂量和最短疗程。

复方雌孕片(Ⅲ)规格

0.3mg/1.5mg

复方雌孕片(Ⅲ)用法用量

雌激素单独使用或与孕激素联合使用,需在权衡妇女个体治疗目标和风险的情况下,使用最低有效剂量和最短疗程。应当根据临床需要对病人进行周期性再评估(例如每三个月或六个月一次),以判定是否还有必要继续治疗(见[注意事项] - 警告)。对有子宫的妇女,一旦出现诊断不明的持续性阴道出血或反复发生的异常阴道出血,则应当采用适当的诊断方法如子宫内膜活检以排除恶性肿瘤。

口服,每日一次,每次一片。
1.治疗绝经相关中重度血管舒缩症状和/或中重度外阴和阴道萎缩。当仅为治疗中重度外阴和阴道萎缩症状时,应当考虑局部阴道用药产品。患者应当用最低有效剂量治疗。一般而言,患者的开始剂量应当是每日0.3mg/1.5mg 倍美罗®。可根据患者的具体反应情况再进行剂量调整。对仍存在出血或点状出血的患者,经过适当评估后可考虑更改治疗剂量。医疗人员应当定期对治疗剂量进行再评估。

2.预防绝经后骨质疏松症。当仅为预防绝经后骨质疏松症时,应考虑治疗仅限于有显著骨质疏松症风险的妇女及不适于非雌激素治疗的患者。

患者应当用最低有效剂量治疗。一般而言,患者的开始剂量应当是每日0.3mg/1.5mg 倍美罗®。根据患者个体临床情况和骨密度反应再进行剂量调整。医疗人员应当定期对治疗剂量进行评估。

在仍有出血或点状出血的患者中,经过适当评价后,可考虑更改治疗剂量。医疗人员应当定期对治疗剂量进行评估。

患者应该定期接受医师的评估,以决定继续对症治疗的必要性。

复方雌孕片(Ⅲ)不良反应

按CIOMS 不良反应发生率的分类,对不良反应列表如下:
很常见: ≥ 10%
常见: ≥ 1%和[ 10%
少见: ≥ 0.1%和[ 1%
罕见: ≥ 0.01%和[ 0.1%
非常罕见: [ 0.01%
这些不良反应的发生率综合了结合雌激素和醋酸甲羟孕酮(MPA)的数据。

器官分类 不良反应
生殖系统和乳房异常
很常见 乳房疼痛;
常见 突破性出血/痛经;点状出血;乳房触痛,增大,溢液;
少见 月经量改变;宫颈外翻和宫颈分泌物改变;
罕见 乳溢;子宫平滑肌瘤增大;
非常罕见 子宫内膜增生;

胃肠道异常
少见 恶心;腹胀;腹痛;
罕见 呕吐;胰腺炎;缺血性结肠炎;

神经系统异常
少见 焦虑;头晕;头痛(包括偏头痛);
罕见 癫痫加重;中风;
非常罕见 舞蹈病加重;

肌肉、骨骼和结缔组织异常
常见 关节痛;腿痉挛;

精神异常
常见 抑郁;
少见 性欲改变;情绪异常;痴呆;
罕见 易激惹;

血管异常
少见 静脉血栓形成;肺栓塞;
罕见 浅表血栓性静脉炎;

全身性疾病和给药部位情况
少见 水肿;

皮肤和皮下组织异常
少见 痤疮;脱发;瘙痒;
罕见 黄褐斑/黑斑;多毛症;皮疹;
非常罕见 多形性红斑;结节性红斑;

肝胆系统异常
少见 胆囊疾病;
非常罕见 胆汁淤积性黄疸;

感染和侵染
常见 阴道炎;
少见 阴道念珠菌病;

良性和恶性肿瘤(包括囊肿和息肉)
罕见 乳腺癌,卵巢癌,乳腺纤维囊性变;良性脑膜瘤生长增快;
非常罕见 子宫内膜癌,肝脏血管瘤增大;

免疫系统异常
罕见 荨麻疹,血管性水肿;过敏/过敏样反应;

代谢和营养异常
罕见 葡萄糖耐受性不良;
非常罕见 卟啉症加重;低钙血症(在有严重低钙血症倾向的患者);

视觉异常
少见 隐形眼镜耐受不良;
非常罕见 视网膜血管血栓形成;

心脏异常
罕见 心肌梗死;

呼吸、胸廓和纵隔异常
罕见 哮喘加重;

其它
常见 体重改变(增加或下降);甘油三酯升高;
非常罕见 血压升高;

复方雌孕片(Ⅲ)禁忌

有任何下列情况之一者不得使用雌激素/孕激素联合治疗:
1. 未确诊的异常子宫出血。
2. 已知或怀疑乳腺癌或有乳腺癌病史者。
3. 已知或怀疑有雌激素依赖性肿瘤者。
4. 活动性或确认有动脉血栓栓塞性疾病病史(如中风、心肌梗死)或静脉血栓栓塞病史(如深静脉血栓栓塞和肺栓塞)。
5. 活动性或慢性肝功能异常或肝脏疾病。
6.已知存在促血栓形成的异常因素(如缺乏蛋白C、蛋白S 或抗凝血酶)。
7. 对本品任何成份过敏者。
8. 已知或怀疑妊娠者(见[孕妇及哺乳期妇女用药])。

复方雌孕片(Ⅲ)注意事项

A. 警告
1. 一般情况
雌孕激素联合治疗:与单用雌激素治疗相比,雌孕激素联合治疗可能会有额外的和/或增加的风险。这些风险包括心肌梗死、肺栓塞、浸润性乳腺癌和卵巢癌风险的增加。

2. 心血管疾病
曾有激素治疗(HT)增加心肌梗死(MI)以及中风、深静脉血栓和肺栓塞(PE)风险的报道。
曾有雌激素治疗(ET)增加中风和深静脉血栓(DVT)风险的报道。
如果发生或怀疑发生了这些情况,应该立即停用雌激素或雌/孕激素。
应密切观察有血栓疾病风险的患者。
有发生先兆偏头痛风险的患者,可能有缺血性中风的风险,应进行密切观察。
动脉脉管性疾病的危险因素(如高血压、糖尿病、吸烟、高胆固醇血症和肥胖)和/或静脉血栓栓塞的危险因素(如有VTE的病史或家族史、肥胖和系统性红斑狼疮)的患者应进行适当地处理。

a. 中风
在妇女健康行动(WHI)的雌激素加孕激素亚组研究中,报告所有使用雌激素/孕激素(每天0.625mg/2.5mg)的妇女与安慰剂组相比,中风风险增加有统计学显著性(33例对25例每10000
妇女-年)。这种风险的增加在第一年后显现并持续。

在WHI的单用雌激素亚组研究中,报告单用雌激素(每天0.625mg)的妇女与安慰剂组相比,中风风险增加有统计学显著性(45例对33例每10000妇女-年)。这种风险的增加在第一年显现并持续。

50-59 岁年龄组妇女的亚组分析显示,使用雌激素(每天0.625mg)的妇女与安慰剂组相比,中风的风险未增加(18 例对21 例每10000 妇女-年)。如发生或怀疑发生中风,应立即停止使用雌激素(见[临床试验])。

b. 冠心病
在WHI的雌激素加孕激素亚组研究中,每天使用雌激素/孕激素组与安慰剂组相比,冠心病(CHD)事件(定义为非致死性心肌梗死、无症状心肌梗死或因CHD死亡)风险的增加无显著统计学意义(每10000人-年发生CHD事件的风险是41对34)。在第一年显示相对风险增加,第2至5年报道相对风险有降低的趋势。

在WHI单用雌激素亚组研究中,单用雌激素组与安慰剂组相比,未报告总体上对冠心病(CHD)事件的影响。

在确诊为心脏病的绝经后妇女(n=2763,平均年龄66.7岁)中进行的一项二级预防心血管疾病的对照临床试验(HERS研究),并未证明结合雌激素加醋酸甲羟孕酮联合用药对心血管有益。平均随访4.1年,对已明确有冠状动脉性心脏病的绝经后妇女,使用结合雌激素加醋酸甲羟孕酮进行的治疗没有降低CHD事件的总发生率。在第一年,激素治疗组相对于安慰剂组CHD事件更多,但随后几年并未出现此现象。参加HERS研究的人群中有2321名妇女同意参加一个开放的,HERS扩展研究(HERS II研究)。HERS II研究随访2.7年,即总共随访6.8年。在HERS, HERS II中,激素治疗组和安慰剂组CHD事件的发生率总体上相当。

c. 静脉血栓栓塞(VTE)
在WHI雌激素加孕激素的亚组研究中,服用雌激素/孕激素妇女中,静脉血栓栓塞(VTE)(深静脉血栓栓塞[DVT]和肺栓塞)的发生率为安慰剂组妇女VTE的2倍以上(35例对17例每10000
人-年),差别有统计学显著性。深静脉血栓栓塞(26例对13例每10000人-年)和肺栓塞(18例对8例每10000人-年)的风险也显示增加,并有统计学显著性。在第一年就观察到VTE风险的增加并且持续下去(见[临床试验])。

WHI单用雌激素亚组研究中,深静脉血栓栓塞(DVT)风险的增加有统计学显著性(23例对15例每10000人-年)。肺栓塞(PE)的风险也有增加,但是未达到统计学显著性。静脉血栓栓塞
(VTE)(包括DVT和PE)风险的增加出现在前两年(30例对22例每10000人-年)。

如果发生或怀疑发生VTE,应立即停用倍美罗®(见[临床试验])。

如果出现视觉异常,例如突然出现部分或全部视觉丧失,或出现突发性眼球突出、复视或偏头痛,应停用倍美罗®,并接受检查。如果检查发现视神经乳头水肿或视网膜血管病变,应停止使用倍美罗®。在使用雌激素(加或不加用孕激素)的患者中有视网膜血管血栓形成的报告。

可能的话,在接受可能会导致血栓栓塞风险增高的手术前至少4-6周或者长期卧床期间,应停用倍美罗®。

3. 恶性肿瘤
a.子宫内膜癌
有完整子宫的妇女单独使用雌激素与子宫内膜癌风险的增加有关(见[临床试验])。

据报道单独使用雌激素妇女发生子宫内膜癌的风险是不使用雌激素者的2-12倍,并且似乎与使用雌激素的剂量和疗程有关。大多数研究表明使用雌激素不足一年时,与使用雌激素相关的子宫内膜癌的风险没有明显增加。最大的风险似乎和长期使用有关,用5-10年或者更长者风险增加15-24倍,并且这种风险在停用雌激素后还至少维持8-15年。

WHI亚组研究(见[临床试验])表明,平均用药5.6年后,雌激素/孕酮联合组子宫内膜癌的风险与安慰剂组相比未见增加。

对所有使用雌激素或联合使用雌孕激素的妇女进行临床监测是十分重要的。对所有未确诊的持续或复发的异常子宫出血的患者,应采用适当的诊断措施(包括有指征时进行子宫内膜活检)以排除恶性肿瘤。尚无证据表明,等价剂量的天然雌激素和合成雌激素在子宫内膜癌危险性方面有任何差异。

雌激素/孕激素治疗者子宫内膜增生(可能是子宫内膜癌的癌前病变)的发生率大约在1%或以下。在上述的两个大规模研究中,报告倍美力®/醋酸甲羟孕酮联合治疗组有发生2例子宫内膜
癌。

b.乳腺癌
绝经后妇女使用雌激素的研究中所报道的乳腺癌风险并不一致。关于这个问题,提供信息的最重要的随机临床试验是妇女健康行动研究(WHI)(见[临床试验])。在WHI单用雌激素亚
组,在平均随访7.1年后发现,雌激素(每天CE 0.625mg)与浸润性乳腺癌风险增加无关。

一些观察性研究报告在单独使用雌激素多年后,乳腺癌风险增加。风险随着使用时间的增加而增加,并在停止治疗后约5年内恢复到基线水平(只有观察性研究提供了充分的停药后风险数
据)。

流行病学研究报告使用雌激素或雌激素加孕激素进行激素治疗几年的妇女乳腺癌风险增加。风险随使用时间而增加,并似乎在停止治疗5年后逐渐恢复到基线水平。这些研究还提示使用雌孕激素联合治疗比单独使用雌激素乳腺癌风险高,而且风险的增加更早表现出来。

评价不同HT配方的研究,无论雌激素/孕激素成分、剂量、方案和给药途径,均没有显示出乳腺癌风险的显著差异。

WHI雌激素加孕激素亚组中,平均随访5.6年后,报告的浸润性乳腺癌的相对风险是1.24(95%的可信区间是1.01-1.54),绝对风险在雌激素加孕激素治疗组是41例/10,000人 -年,在安慰剂组是33例/10,000人-年。在以前使用过激素治疗的妇女中浸润性乳腺癌的相对风险是1.86,绝对风险在雌激素加孕激素组是46例/10,000人-年,在安慰剂组是25例/10,000人-年。在以前未使用过激素治疗的妇女中浸润性乳腺癌的相对风险是1.09,绝对风险在雌激素加孕激素组是40例/10,000 妇女-年,在安慰剂组是36例/10,000妇女 -年。在WHI试验中,雌激素加孕激素组比安慰剂组浸润性乳腺癌的肿瘤更大,分期更晚。罕见转移性癌,两组之间无明显差异。两组的其他预后因素,如组织学分型、肿瘤分级和激素受体状态等均无差异。

根据流行病学研究的数据,预计从未使用过HT的妇女,每1000名妇女有32名在50-65岁间诊断出乳腺癌。在1000名正在或近期使用单独雌激素治疗的妇女中,从50岁开始使用5年和10年,预计至65岁时诊断出的乳腺癌分别增加1.5%和5%。使用雌激素加孕激素联合治疗者的相应数字是6%和19%。

有报告指出单用雌激素或使用雌激素加孕激素导致需要进一步评估的异常乳腺摄片增加。
所有妇女应每年由医务人员进行乳房检查,每月进行乳房自检。此外,应根据患者年龄、风险因素和以前的乳房摄片检查结果,计划安排进行乳房摄片检查。

c.卵巢癌
在一些流行病学研究中,使用雌激素加孕激素和单独使用雌激素产品,在使用数年后与卵巢癌风险增加相关。其他流行病学研究没有发现这种相关性。WHI数据分析提示雌激素加孕激素治
疗可能增加卵巢癌风险。

4. 痴呆
WHI的一项附属研究——妇女健康行动记忆研究(WHIMS)中,入组对象为65-79岁的绝经后妇女。报告与安慰剂相比,雌激素加孕激素组可能性痴呆的风险增加(HR 2.05 (95% CI, 1.21-
3.48))(见[老年用药]和[临床试验])。

这些结果是否适用于较年轻的绝经后妇女还不清楚。

5. 胆囊疾病
有报道显示,接受雌激素治疗(ET)/激素治疗(HT)的绝经后患者发生需要手术治疗胆囊疾病的风险增加2-4倍。

6. 高钙血症
乳腺癌骨转移病人使用雌激素治疗可导致严重高钙血症。如果出现高钙血症,应当立即停药,并采取适当措施降低血钙浓度。

7. 免疫
血管性水肿
外源性雌激素可以诱发或加重血管性水肿的症状,尤其是对有遗传性血管性水肿的患者。

B. 一般注意事项
1. 血压升高
在一小样本的病例报告中,雌激素替代治疗期间血压明显升高可能由于对雌激素的特异反应。
在一项大规模的随机、安慰剂对照临床试验中,未发现雌激素治疗对血压的作用。

2. 高甘油三酯血症
在以前有高甘油三酯血症的妇女中,雌激素治疗与血浆甘油三酯水平升高有关,甘油三酯水平升高可导致胰腺炎和其他并发症。如果发生胰腺炎和其他并发症,应当停止治疗。

在HOPE研究中,使用CE0.625mg,0.45mg和0.3mg治疗一年后,血清甘油三酯较基线值分别平均高出34.3、30.2和25.1个百分点。安慰剂组较基线值高出10.8个百分点。

在HOPE研究中,使用CE/MPA0.625mg/2.5mg(倍美安®)、CE/MPA 0.45mg/1.5mg(倍美罗®)、CE/MPA 0.3mg/1.5mg(倍美罗®)治疗一年后,血清甘油三酯较基线值分别平均高出32.8、24.8和24.1个百分点。安慰剂组较基线值高出10.8个百分点。

患高甘油三酯血症妇女应谨慎服用雌激素,因为有发生血浆甘油三酯的大量升高进而导致胰腺炎的罕见病例报告。

3. 肝功能损害和胆汁淤积性黄疸既往史
对于既往有使用雌激素相关或有妊娠相关的胆汁淤积性黄疸病史的患者应慎用。复发的患者应停止用药。肝功能损害患者对雌激素的代谢可能较差。

4. 甲状腺功能减退
使用雌激素会导致甲状腺结合球蛋白(TBG)的浓度升高。甲状腺功能正常的患者可以通过分泌更多的甲状腺素来对TBG增加进行补偿,能够将血清中游离的T4和T3水平维持在正常范围。依赖于甲状腺激素替代治疗并同时接受雌激素治疗的妇女,可能需要加大甲状腺替代治疗的剂量。对这些妇女应当监测其甲状腺功能,以维持游离甲状腺素水平在可接受范围。(见[注意事项] – 药品/实验室检查的相互作用)

5. 体液潴留
由于雌激素/孕激素可能会导致一定程度的体液潴留,受此类疾病影响的(如心功能或肾功能不全)的患者,在使用雌激素时应当确保仔细观察。

6. 低钙血症
在有严重低钙血症倾向的患者中使用雌激素应谨慎。

7. 卵巢癌
WHI的雌激素加孕激素亚组研究报告,在平均随访5.6年后,雌激素加孕激素组与安慰剂组相比发生卵巢癌的相对风险为1.58(95% nCI 0.77-3.24),但没有统计学显著性。雌激素加孕激素组和安慰剂组卵巢癌的绝对风险分别为4.2例/10000妇女-年和2.7例/10000妇女-年。有些流行病学研究表明,单用雌激素尤其是使用10年以上者,与卵巢癌的风险增加有关。其他流行病学研究则未发现这种相关性。

8. 子宫内膜异位症恶化
使用雌激素治疗可能加重子宫内膜异位症。
对于子宫切除后已知子宫内膜异位有残留的患者,应考虑加用孕激素。因为已有子宫切除后妇女单独使用雌激素残留的子宫内膜发生恶性病变的报告。

9. 其他疾病加重
激素治疗可能加重哮喘、糖尿病、癫痫、有先兆或无先兆的偏头痛、血卟啉病、耳硬化症、系统性红斑狼疮、肝脏血管瘤,有这些疾病的妇女应当慎用。

C. 实验室检测
用雌激素治疗应当根据临床反应,而不是根据血清激素水平(例如雌二醇和卵泡刺激素)来调整剂量。

D. 药物/实验室检查相互作用
1. 凝血酶原时间、部分凝血活酶时间和血小板聚集时间加速;血小板计数增加;下列凝血因子增加:II、VII 抗原、VIII 因子活性、IX、X、XII、VII-X 复合物、II-VII-X 复合物,β-凝血球蛋白;下列因子活性降低:抗Xa 因子和抗凝血酶III;纤维蛋白原和纤维蛋白活性增加;纤溶酶原抗原和纤溶酶原活性增加。

2. 甲状腺素结合球蛋白(TBG)水平增加,导致血循环中总甲状腺素水平升高,表现为放射免疫检测时蛋白结合碘(PBI)、T4(用柱状层吸或放免法)和T3(放射性免疫法)浓度增加。T3树胶摄取率降低,反映了TBG 升高。游离T4 和游离T3 水平不受影响。甲状腺素替代治疗的病人可能需要更高剂量的甲状腺激素。

3. 血清中的其他结合蛋白质也可能升高,如皮质类固醇结合球蛋白(CBG),性激素结合球蛋白(SHBG),分别导致血循环中的皮质类固醇激素和性激素总浓度升高。游离激素浓度可能下降。其他血浆蛋白质可能升高(血管紧张素/肾素底物,α-1-抗胰蛋白酶,血浆铜蓝蛋白)。

4. 血浆HDL 和HDL2 胆固醇升高,LDL 胆固醇降低,甘油三酯水平升高。
5. 葡萄糖耐量受损。
6. 对甲吡酮试验反应性降低。

复方雌孕片(Ⅲ)孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠
妊娠期间不应使用雌激素/孕激素。

哺乳期妇女
哺乳期妇女不应使用雌激素/孕激素。哺乳期妇女使用雌激素已表现出乳汁质量和数量的降低。
服药母亲的乳汁中可以检测到雌激素和孕激素。

复方雌孕片(Ⅲ)儿童用药

本品不适用于儿童,因此,未收集到用于儿童的临床数据。

虽然雌激素替代治疗已被用于有些青春期延迟的青少年以诱导青春期,但是在儿童患者的安全性和有效性尚未建立。青春期前的女孩雌激素治疗,会导致乳房过早发育和阴道上皮过早复层鳞状上皮化,并可导致阴道出血。

由于长期、大剂量、反复使用雌激素会加速骨骺闭合,因此激素替代治疗应开始于骨骺闭合以后,以免影响其最终生长。

复方雌孕片(Ⅲ)老年用药

在WHI 结合雌激素醋酸甲羟孕酮联合用药的亚组研究中,44%的受试者(n=7320)年龄在65-74 岁之间,而且其中6.6% (n=1095)是75 岁及以上。在75 岁或以上的老人观察到用药后非致死性中风和浸润性乳腺癌的相对风险高于较年轻的受试者。75 岁以上妇女中观察到雌激素加孕激素组与安慰剂组相比,非致死性中风和浸润性乳腺癌的风险增加,分别为75 例对24 例每10000 妇女-年和52 例对12 例每10000 妇女-年。

WHI-单独使用雌激素亚组研究的全部受试者中,46%的受试者(n=4943)年龄是65 岁及以上,其中7.1% (n=767)是75 岁及以上。结合雌激素组相对于安慰剂组,小于75 岁的老人用药后中风的相对风险高于75 岁或以上者。

在WHIMS 中,2947 名切除子宫妇女,年龄在65-79 岁,随机分配到CE(每天0.625mg)或安慰剂组,其中,81%(n=2383)为65-74 岁,而19%(n=564)为75 岁及以上。大约50%的妇女先
前未使用过ERT。平均5.2 年的随访后发现,单用雌激素组发展性可能性痴呆的绝对风险为每10000妇女-年37 例,而安慰剂组为每10000 妇女-年25 例(RR 1.49, 95% CI 0.83-2.66)。(见[注意事项]- 警告,痴呆)

在WHIMS 的第二人群中,包括4532 名(年龄65 岁及以上)妇女平均随访4 年;其中,82%(n=3729)为65-74 岁,而18%(n=803)为75 岁及以上。大多数妇女(80%)以往没有使用过
HRT。在平均随访4 年后,雌激素加孕激素组发展为可能性痴呆的绝对风险为45 例每10000 妇女-年,而安慰剂组为22 例每10000 妇女-年(RR 2.05, 95% CI 1.21-3.48)(见[注意事项] - 警告,痴呆)。

阿尔采默氏病在两个治疗组和安慰剂组都是可能性痴呆的最常见分类。在CE 组,79%的可能性痴呆发生在70 岁以上的妇女中。在CE 加MPA 组,82%的可能性痴呆发生在70 岁以上妇女中。

汇总这两个人群组患者的数据,与安慰剂组相比较,使用ERT 或HRT 发生发展为可能性痴呆的绝对风险是41 例每10000 妇女-年,而安慰剂组为23 例每10,000 妇女-年(RR 1.76, 95% CI 1.19-2.60)。鉴于两项子研究都针对65-79 岁妇女,尚不清楚上述结果是否适用于比较年轻的绝经后妇女。

就所批准的适应症的疗效而言,并没有包含足够的老年患者进行倍美力®和醋酸甲羟孕酮治疗,以确定65 岁以上组与较年轻受试者相比对本品的反应是否不同。

复方雌孕片(Ⅲ)药物相互作用

来源于包含结合雌激素和醋酸甲羟孕酮的药物相互作用研究数据表明当两者联合使用,两药的药代动力学分布不会改变。并没有对结合雌激素进行其他的临床药物相互作用研究。

体内外研究表明结合马雌激素的一个成分17β-雌二醇部分是由细胞色素P450 3A4(CYP3A4)代谢的。所以CYP3A4 强诱导剂(例如:苯巴比妥、苯妥英、卡马西平、利福平和地塞米松)可以降低17β-雌二醇的血浆浓度。导致雌激素作用降低和/或子宫出血特征的改变。CYP3A4 抑制剂(例如:西咪替丁、红霉素和酮康唑)可增加17β-雌二醇的血浆浓度,而可能产生副作用。

安鲁米特与醋酸甲羟孕酮(MPA)同时服用时可显著降低MPA 的生物利用度。

复方雌孕片(Ⅲ)药物过量

在成人及儿童中,过量服用含雌激素药物的症状包括:恶心、呕吐、乳房触痛、头晕、腹痛、嗜睡/疲劳;女性可出现撤退性出血。尚无特殊解毒药,必要时应采取对症治疗。

复方雌孕片(Ⅲ)临床试验

妇女健康行动研究
妇女健康行动(WHI)入选了约27000 名大多健康的绝经后妇女进入两个亚组研究,来评价与安慰剂相比结合雌激素(CE)[每天0.625 mg]单独使用或与醋酸甲羟孕酮(MPA)联合使用(每天0.625 mg/2.5 mg)的风险与受益。主要终点为冠心病(CHD)的发生率,如非致死性心肌梗死(MI),无症状心肌梗死和冠心病死亡。主要安全终点为浸润性乳腺癌的发生率。该研究没有评估激素替代治疗对绝经症状的作用。

雌激素加孕激素组研究也被提前中止。根据事先规定的中止原则,平均随访5.2 年的治疗后,乳腺癌和心血管事件风险的增加在当时超过了特定的益处(如结肠直肠癌和髋部骨折的减少)。

WHI 雌激素加孕激素亚组研究包括了16608 名妇女(年龄50-79 岁,平均63 岁;83.9%为白人,6.8%为黑人,5.4%为西班牙人,3.9%为其他),平均随访5.6 年,结果如下表1 所示。这些结果反映了平均随访5.6 年后集中确证的数据。

WHI 雌激素加孕激素组研究,CHD 风险增加与雌激素加孕激素联合治疗有关(RR 1.24, 95% 名义可信区间(nCI) 1.00-1.54)。这种风险增加在研究的第一年最为明显(RR 1.81, 95% nCI 1.09-3.01)。联合激素治疗妇女中浸润性乳腺癌相对风险(RR 1.24, 95% nCI 1.01-1.54)增加。本亚组研究还报告了以下疾病的相对风险显著增加,全部中风(RR 1.31, 95% nCI 1.02-1.68),缺血性中风(RR 1.44, 95% nCI 1.09-1.90),DVT(RR 1.95, 95% nCI 1.43-2.67)和PE(RR 2.13, 95% nCI 1.45-3.11)。3 年后发现雌激素加孕激素组与安慰剂组相比增加骨密度效果好(3.7%对0.14%,P[0.001)。以下疾病的相对风险显著下降与使用雌激素加孕激素有关,髋部骨折(RR 0.67, 95%nCI 0.47-0.96),脊椎骨折(RR 0.65, 95% nCI 0.46-0.92),前臂/手腕骨折(RR 0.71, 95% nCI 0.59-0.85)和全部骨折(RR 0.76, 95% nCI 0.69-0.83)。

雌激素加孕激素与浸润性结肠直肠癌风险明显下降有关(RR 0.56, 95% nCI 0.38-0.81),尽管联合激素使用者诊断出结肠直肠癌时,疾病处于比较晚期。附加分析显示联合激素替代与安慰剂相比子宫内膜癌(RR 0.81, 95% nCI 0.48-1.36)或宫颈癌(RR 1.44, 95% nCI 0.47-4.42)的相对风险没有显著性差异。平均随访5.2 年之后,雌激素加孕激素亚组没有报告对其他原因所致死亡的显著影响(RR 0.92, 95% nCI 0.74-1.14)或对总的死亡率风险的显著影响(RR 0.98, 95% nCI 0.82-1.18)多项观察和多项比较未校正可信区间。

表1. WHI 研究:在平均5.6 年时,雌激素加孕激素组的相对风险和绝对风险a

a: 结果是基于集中确证的数据。致死性数据并非是确证的数据;然而,关于各组所有原因的死亡,随访5.2 年时的数据并没有差异(RR 0.98, 95% nCI 0.82-1.18)。
b: 名义可信区间未对多重观察和多重比较进行校正。
c: 包括转移和非转移性乳腺癌(除原位乳腺癌以外)。

因为观察到中风的风险增加,而且认为在预先设定的主要终点上不会获得更多有关单用雌激素的风险和受益的信息,所以单用雌激素组被提前中止。单用雌激素组研究共包括10739 名妇女(年龄50-79,平均63 岁;75.3%为白人,15.1%为黑人,6.1%为西班牙人,3.6%为其他),平均随访6.8 年,结果见下表2。

在WHI 单用雌激素组,对CHD 的相对风险(RR)(RR 0.95, 95%名义可信区间[nCI] 0.79-1.16)总体上没有显著影响。在随访早期报告有CHD 相对风险的轻度增加,随时间推移消失。对浸润性乳腺癌的相对风险(RR 0.80, 95% nCI 0.62-1.04)或结直肠癌的相对风险(RR 1.08, 95% nCI0.75-1.55)未报告有显著影响。使用雌激素与中风(RR 1.37, 95% nCI 1.09-1.73)和深静脉血栓(DVT)(RR 1.47, 95% nCI 1.06-2.06)风险有统计学意义的增加有关。PE 的相对风险(RR 1.37,95% nCI 0.90-2.07)没有显著增加。使用雌激素报告髋部骨折(RR 0.65, 95% nCI 0.45-0.94),脊椎骨折(RR 0.64, 95% nCI 0.44-0.93)和全部骨折(RR 0.71, 95% nCI 0.64-0.80)风险显著降低。单独使用雌激素组没有报告对其他原因所致死亡的显著影响(RR 1.08, 95% nCI 0.88-1.32)或对总的死亡率风险的显著影响(RR 1.04, 95% nCI 0.88-1.22)。对多项观察和多项比较没有校正可信区间。

表2. WHI 单用雌激素组的相对和绝对风险

a: 对多项观察和多项比较未校正可信区间。
b: 结果依据的是平均随访7.1 年后集中确证的数据。
c: 结果依据的是平均随访7.1 年后的数据。
d: 除外由乳腺癌或结肠直肠癌,肯定/可能CHD,PE,或脑血管疾病引起的全部死亡

平均随访7.1 年后,来源于单用雌激素亚组的CHD 事件最终确证结果没有报告单用CE 较安慰剂组,在主要CHD 事件(非致死性心肌梗死,无症状心肌梗死和冠心病死亡)上存在总体差异。

妇女健康行动记忆研究
妇女健康行动记忆研究(WHIMS)是WHI 的一项附属研究,4532 名65-79 岁妇女随机分配到CE 加MPA(0.625 mg/2.5 mg) 组或安慰剂组,另有2947 名65-79 岁子宫切除妇女,随机分配到CE(0.625 mg)组或安慰剂组。平均随访4 年后,雌激素加孕激素组与安慰剂组相比,可能性痴呆的相对风险为2.05(95% CI 1.21-3.48)。在单用雌激素组,平均随访5.2 年后,与安慰剂相比可能性痴呆的相对风险为1.49(95% CI 0.83-2.66)。按照WHIMS 方案中所计划的将两个人群的数据汇总后,可能性痴呆总的相对风险为1.76(95% CI 1.19-2.60)。因为该研究是在65-79 岁年龄段的妇女中进行的,这些结果是否适用于比较年轻的绝经后妇女尚不清楚。(见[注意事项] - 警告,痴呆)

对血管舒缩症状的作用
在健康与骨质疏松症、孕激素和雌激素(HOPE)研究的第一年中,总共有2805 例绝经后妇女(平均年龄53.3±4.9 岁)随机分为八个治疗组,服用安慰剂或结合雌激素,加或不加醋酸甲羟孕酮。在有症状的妇女(n=241)-即每天至少出现7 次中重度潮热表现或在随机分组前一周至少出现过50 次中重度潮热表现-中评价了药物在前12 周的疗效。在第4 周和第12 周时,CE/MPA0.625mg/2.5mg(倍美安®)、CE/MPA 0.45mg/1.5mg(倍美罗®)、CE/MPA 0.3mg/1.5mg(倍美罗®)对于缓解中重度血管舒缩症状的频率和严重性方面的疗效显著优于安慰剂。在最初12周内, CE/MPA 0.625mg/2.5mg(倍美安®)组、CE/MPA 0.45mg/1.5mg(倍美罗®)组、CE/MPA0.3mg/1.5mg(倍美罗®)组和安慰剂组的调整后潮热平均次数见表3。

表3. 对中重度潮热基线值每天至少7 次或每周至少50 次的病人,治疗组和安慰剂组治疗后平均每天潮热次数的比较(LOCF 分析)

a: 根据倍美力®/MPA 或安慰剂的剂量(mg)划分
b: 在任何时间段0.625mg/2.5mg 组、0.45mg/1.5mg 组和0.3mg/1.5mg 组之间均无统计学显著性差异。

对外阴和阴道萎缩的作用
在第6 周期和第13 周期的阴道成熟度指数结果显示,各个治疗组(单用结合雌激素组和结合雌激素/醋酸甲羟孕酮组)与安慰剂组均有统计学显著性差异(P[0.001)。

对子宫内膜的作用
在一个为期一年的临床试验中,1376 名妇女(平均年龄54.0±4.6 岁)随机分为CE/MPA0.625mg/2.5mg(倍美安®)组(n=340)、CE/MPA 0.625mg/5mg(倍美罗®)组(n=338)、倍美盈®0.625mg/5mg 组(n=351)或单用倍美力®0.625mg 组(n=347),12 个月时可评价活检(各组分别是279 人、274 人、277 人、283 人)的结果显示,与倍美力®组(8%,包括局灶
性增生时为20%)相比,两个CE/MPA 治疗组(小于1%)和倍美盈®治疗组的子宫内膜增生风险下降(小于1%,包括局灶性增生时为1%)。见表4。

表4. 治疗一年后子宫内膜增生的发生率

* 与单用倍美力®(0.625mg)组相比差异有显著性(P[0.001)

在健康与骨质疏松症、孕激素和雌激素(HOPE)研究的第一年中,总共有2001 名妇女(平均年龄53.3±4.9 岁)(其中有88%的妇女为高加索人)随机分为单用倍美力®0.625mg (n=348)、单用倍美力®0.45mg 组(n=338)、单用倍美力®0.3mg 组(n=326)、倍美安®0.625mg/2.5mg 组(n=331)、倍美罗®0.45mg/1.5mg 组(n=331)、倍美罗®0.3mg/1.5mg 组(n=327)。12 个月时可评价的子宫内膜活检结果表明,倍美罗®治疗组与相应的单用倍美力®组相比,子宫内膜增生和子宫内膜癌的风险均下降(倍美罗®0.3mg/1.5mg 组和单用倍美®力0.3mg 组,两组仅各发生1 例子宫内膜增生/癌)见表5。

HOPE 研究的骨质疏松症和代谢子研究中,在第二年继续采用连续联合疗法的病人中也未发现子宫内膜增生或子宫内膜癌,见表6。

表5. 治疗一年b后子宫内膜增生/子宫内膜癌a 的发生率

a: 倍美力®0.3mg 组1 名患者根据子宫内膜活检而确诊子宫内膜癌,倍美力®0.45mg/MPA 1.5mg 组有1例病人根据子宫内膜活检而确诊子宫内膜癌,除此之外,所有的子宫内膜增生/癌均为子宫内膜增生。
b: 对每例活检标本均由两个病理医师做出评价,如果两者对是否有子宫内膜增生/癌意见不一致,第三个病理医生决定最终诊断(达成一致性结论)。
c: 为了诊断子宫内膜活检是否有子宫内膜增生或癌,至少要有两个病理医生达成一致性结论。
d: 与相应剂量的单用倍美力®相比,差异有统计学显著性(p[0.05)。
e: 与相应剂量的单用倍美力®相比,差异无统计学显著性。

表6. 骨质疏松症和代谢研究分项研究中,治疗2 年b 后子宫内膜增生/子宫内膜癌a 的发生率

a: 在HOPE 研究的骨质疏松症和代谢子项目中,继续第二年治疗的所有子宫内膜增生/子宫内膜癌病例均为子宫内膜增生。
b: 对每例活检标本均由两个病理医师做出诊断,如果两者对是否有增生症/子宫内膜癌意见不一致,第三个病理医生决定最终诊断(达成一致性结论)。
c: 为了诊断子宫内膜活检是否有子宫内膜增生或子宫内膜癌,至少要有两个病理医生达成一致性结论。
d: 与单独使用相应剂量的倍美力®相比,差异有统计学显著性(p[0.05)。

对子宫出血或点状出血的作用
在两个临床研究中,根据患者的日记卡记录评价了倍美罗®对子宫出血或点状出血的作用,结果见图1 和图2。

图1. 从治疗到第13 周期中,意向性治疗人群未发生子宫出血或点状出血的患者百分率和停经的累积发生率(LOCF 分析)

注:图中显示了每个周期和总共13 个周期中停经的患者百分率。如果数据缺失,则使用上一次出血的记录值(LOCF 分析)。

图2. 从治疗到第13 周期中,意向性治疗人群未发生子宫出血或点状出血的患者百分率和停经的累积发生率(LOCF 分析)

注:图中显示了每个周期和总共13 个周期中停经的患者百分率。如果数据缺失,则使用上一次出血的记录值(LOCF 分析)。

对骨密度的作用
健康与骨质疏松症、孕激素和雌激素(HOPE)研究HOPE 研究是在有完整子宫的健康绝经后妇女中进行的一项双盲、随机、安慰剂/活性药物对照的多中心研究。受试者的评价年龄是53.3±4.9 岁,入组时的平均绝经时间是2.3±0.9 年,每天服用含600mg 元素钙的钙尔奇片剂,未补充维生素D。受试者分别接受CE/MPA0.625mg/2.5mg(倍美安®)、CE/MPA0.45mg/1.5mg(倍美罗®)、CE/MPA 0.3mg/1.5mg(倍美罗®),和相应剂量的倍美力®单独治疗,或安慰剂治疗。主要通过测量腰椎(L2-L4)后前位的骨密度(BMD)来评价治疗对骨质丢失的预防效果。另外,还分析全身、股骨颈和股转子的骨密度。血清中降钙素水平、尿钙浓度和N-末端肽浓度,作为骨转换标记物(BTM),分别在第6、13、19、26 个周期测量。

意向治疗人群
在四个骨密度研究终点指标中,所有活性药物治疗组均显示与安慰剂组有显著性差异,这些差异在治疗的第6、13、19、26 个周期中均可看出。CE/MPA 治疗时,在最后一次治疗中评价时(对完成研究的对象而言是第26 个周期,对提前终止研究的对象而言是最后一次可评价的时间)主要疗效指标(L2-L4 骨密度)的平均增加百分率分别是,0.625mg/2.5mg 组增加3.28%,0.45mg/1.5mg 组增加2.18%,0.3mg/1.5mg 组增加1.71%。在最后一次评价时,安慰剂组骨密度比基线值平均下降2.45%。这些结果表明,与安慰剂相比,小剂量CE/MPA 能有效增加L2-L4 的骨密度,因此支持低剂量CE/MPA 的有效性。

对另外三个骨密度终点指标进行分析表明,股骨粗隆处骨密度与基线值相比的平均增加幅度一般大于L2-L4 处的增加程度,股骨颈和全身骨密度的增加幅度一般小于L2-L4 处的增加程度。各组之间的显著性差异表明,就这三个附加的骨密度终点指标而言,每个CE/MPA 治疗方案均比安慰剂更有效。就股骨颈和全身的骨密度而言,连续联合治疗组均显示骨密度平均百分比增加,而安慰剂组则显示平均百分比下降。对股骨转子骨密度而言,CE/MPA 每个治疗组所显示的平均百分比增加幅度显著大于安慰剂组的小幅度增加。最终分析与基线值相比骨密度的变化百分比见表7。

表7. 骨密度的变化百分比:意向性治疗人群中活性药物和安慰剂组的比较(最后观察优先法分析,LOCF)

a: 根据倍美力®/MPA 剂量(mg/mg)或安慰剂分组。

图3 所示为脊髓BMD 相对于基线变化等于或大于x 轴数值的受试者累计百分数。

图3. 倍美力®/MPA 组和安慰剂组治疗后椎骨骨密度与基线值相比达到一定程度差别的累积百分率

在完成骨密度研究的妇女中,L2-L4 骨密度与基线值的平均变化百分率和标准误见图4。在治疗的第6、13、19 和26 周期,CE/MPA 各个剂量组和安慰剂组相比均有显著性差异。

图4. 每个周期椎骨骨密度与基线值变化的调整后平均百分率:在完成骨密度研究的对象中,倍美力®/MPA 组和安慰剂组的比较结果

与安慰剂组相比,各活性药物治疗组在第6、13、19、26 周期时骨转换标志物、血清降钙素水平和尿N-末端肽浓度均显著降低(P[0.001)。活性药物组上述指标比基线值的平均下降程度大于安慰剂组。在尿钙浓度方面,安慰剂组和对照组的显著性差别较少见;只有CE/MPA0.625mg/2.5mg(倍美安®)组和CE/MPA 0.45mg/1.5mg(倍美罗®)组,在四个时间点中有三个或以上的时间点,尿钙浓度的平均下降程度显著大于安慰剂组。

复方雌孕片(Ⅲ)药理毒理

内源雌激素对女性生殖系统以及第二性征的发育和维持是至关重要的。尽管血循环中的雌激素是处于各种代谢中间产物的动态平衡中,但雌二醇是细胞内的主要雌激素。在受体水平上,雌二醇的活性显著强于其代谢产物雌酮和雌三醇。

在月经周期正常的成年妇女中,雌二醇的主要来源是卵巢的卵泡,根据月经周期的不同时相,卵泡每天分泌70 到500mcg 雌二醇。绝经后,大多数内源性雌激素是通过雄激素转化而产生的,即肾上腺皮质所分泌的雄烯二酮在外周组织中转化为雌酮。因此,雌酮及其硫酸结合形式的硫酸雌酮是绝经后妇女血循环中含量最高的雌激素。

在对雌激素有应答的组织中,雌激素是通过与细胞核受体相结合而发挥作用。目前已经确定两种雌激素受体。在不同的组织,这些受体的分布比例不同。

血循环中的雌激素通过一个负反馈机制,调节脑垂体分泌促性腺激素-黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的水平。在绝经后妇女中,雌激素能够降低这些增高的促性腺激素水平。

经胃肠外途径给予醋酸甲羟孕酮(MPA)能抑制促性腺激素分泌,继而阻碍卵泡发育成熟和排卵;但现有数据提示,按照通常的推荐剂量每日一次口服时并不会出现上述情况。MPA 可能对子宫内膜有一定的保护作用,部分是通过减少细胞核雌激素受体,抑制子宫内膜组织中上皮DNA 合成。

还发现MPA 有雄激素样效应和同化效应,但很显然该药没有明显的雌激素样活性。

致癌、致突变和对生育能力的损害
长期、持续给予某些动物天然或合成雌激素后,乳腺、子宫、宫颈、阴道、睾丸和肝癌的发生率增加。

在一项两年口服的研究,当雌性大鼠的醋酸甲羟孕酮(MPA)剂量达5000μg/kg/日(按AUC值,是妇女服用10mg MPA 的50 倍)时,胰岛细胞肿瘤(腺瘤和癌)发生率呈剂量相关性增加。胰腺肿瘤发生率的增加仅见于1000μg/kg/日和5000μg/kg/日的剂量组, 200μg/kg/日剂量组未出现此现象。

在大鼠中进行的两年研究中,所有三个MPA 治疗组乳腺癌的发生率均低于对照组。MPA 治疗组大鼠乳腺癌的发生率降低,其机制可能是显著降低了大鼠血清泌乳素水平。

Beagle 犬用MPA 治疗后会发生乳腺结节,有些结节为恶性。虽然对照组也偶尔会出现结节,但往往呈散发性;而药物治疗组的结节则更大、更多、持续存在,有一些则为乳腺癌并发生转移。已知,孕激素能刺激犬合成和释放生长激素。生长激素和孕激素会刺激乳腺生长和肿瘤形成。与之相比,在人类中生长激素水平并不升高,而且生长激素对人乳腺也没有任何显著的刺激生长作用。在犬中未发生胰腺肿瘤。

复方雌孕片(Ⅲ)药代动力学

吸收
结合雌激素溶于水,药物释放后在胃肠道中吸收良好。但是,CE/MPA 和倍美盈®中所含的醋酸甲羟孕酮(MPA)为速释剂型,而结合雌激素为缓释剂型(几个小时)。MPA 在胃肠道的吸收良好。健康绝经后妇女服用CE/MPA0.625mg/2.5mg(倍美安®)×2 和0.625mg/5mg(倍美罗®)×2 后,结合雌激素、非结合雌激素、醋酸甲羟孕酮的平均药代动力学参数总结见表8。

表8. 结合雌激素(CE)、非结合雌激素、醋酸甲羟孕酮(MPA)的药代动力学参数

BA*=基线校正后
Cmax=血浆峰浓度
tmax=达到峰浓度的时间
t1/2=表观终末期分解半衰期(0.693/ λz)
AUC=浓度-时间曲线下总面积
健康绝经后妇女口服倍美罗®0.45mg/1.5mg×2 和倍美罗®0.3mg/1.5mg×2 后,结合雌激素、非结合雌激素、醋酸甲羟孕酮的平均药代动力学参数总结见表9。

表9. 结合雌激素(CE)、非结合雌激素、醋酸甲羟孕酮(MPA)的药代动力学参数

BA*=调整后基线值
Cmax=血浆峰浓度
tmax=达到峰浓度的时间
t1/2=表观终末期分解半衰期(0.693/λz)
AUC=浓度-时间曲线下总面积
食物效应:在健康绝经后妇女中进行了单剂量研究,当CE/MPA 或倍美盈®与高脂早餐同时服用,研究潜在的药物相互作用。与空腹服药相比,餐中服药使雌酮总量的Cmax降低18%-34%,马烯雌酮总量升高38%,其他结合或非结合雌激素的吸收速率或吸收程度均不受影响。餐中服药可使MPA 的Cmax 升高一倍,使MPA 的AUC 升高约20-30%。

剂量效应关系:服用CE/MPA0.625mg/2.5mg(倍美安®)×2、或倍美罗®或倍美盈®0.625mg/5mg×2 后进行的两个单独的药代动力学研究表明,MPA 的Cmax 值和AUC 值并不是线性剂量效应关系。MPA 的剂量从2×2.5mg 上升到2×5.0mg,Cmax 的平均值升高3.2 倍,AUC 的平均值升高2.8 倍。

综合在61 名健康绝经后妇女中进行的另外两个研究的数据,对雌激素和醋酸甲羟孕酮的剂量效应关系进行了评价。单用结合雌激素(剂量为2×0.3mg、2×0.45mg、2×0.625mg)或与醋酸甲羟孕酮(剂量为2×1.5mg 或2×2.5mg)联合用药。大多数雌激素成份都显示呈剂量效应关系,但是也有几个雌激素成分并不呈剂量效应。醋酸甲羟孕酮的药代动力学参数按剂量效应升高。

分布
外源性雌激素的分布与内源性雌激素的分布情况类似。雌激素在全身各处分布广泛,一般在性激素靶器官的浓度较高。血循环中的雌激素大部分与性激素结合球蛋白(SHBG)和白蛋白结合。大约有90%的MPA 与血浆蛋白质结合,但并不与SHBG 结合。

代谢
外源性雌激素的代谢方式与内源性雌激素相同。血循环中的雌激素是各种代谢中间产物的动态平衡。这些代谢转化主要是在肝脏中进行的。雌二醇可逆向转化为雌酮,二者都能够转化成雌三醇,后者是尿液中的主要代谢物。雌激素在肝脏内进行硫酸化或葡萄糖醛酸化结合,结合产物通过胆汁排入肠腔,在肠道内被水解而重吸收,从而实现雌激素的肠肝循环。在绝经后妇女中,大部分循环中的雌激素是以硫酸盐结合物(尤其是硫酸雌酮)的形式存在的,后者作为血循环中的雌激素储备池,以备形成活性更强的雌激素。MPA 的代谢和清除主要是在肝脏中通过羟基化反应,然后进行结合反应,最终从尿中排泄。

排泄
雌二醇、雌酮和雌三醇与葡萄糖醛酸和硫酸盐结合后从尿液中排泄。MPA 的代谢物大多数是以葡萄糖醛酸结合物的形式排泄,仅少数以硫酸盐结合物形式排泄。

特殊人群
未在特殊人群(包括肝功能或肾功能损害的病人)中进行过药代动力学研究。

复方雌孕片(Ⅲ)贮藏

20~25℃保存。

复方雌孕片(Ⅲ)包装

铝塑包装,28 片/板,1 板/盒。

复方雌孕片(Ⅲ)有效期

24 个月。

复方雌孕片(Ⅲ)执行标准

进口药品注册标准:JX20070251
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参考资料